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该剧改编自豆瓣阅读连载小说《失笑》，作者祖乐。 讲述了沪漂脱口秀女演员顾逸（沈月 饰）白天做社畜，晚上登台，没有远大的野心，目标就是让台下所有的观众都能笑。某天突然来了个坐在第一排的男观众梁代文（林一 饰），无论段子还是互动都逗不笑他，演出以外更是“不解风情”，让她异常挫败。一个将“搞笑”进行到底的女人，一个“笑不出来”的男人，一场爱情较量由此展开。
民国初年，草医文氏因治愈阎旅长之疾而上京并得以重用。进京后，以“以惊治惊，怪招迭出”的方法治愈了众多百姓和达官贵人，从而创建三块堂，得名“文三块”。得到了百姓爱戴的同时，文三块也触动了同行的利益，并与于世勋、张宗瀚和焦二爷等结怨，遭到了多次陷害，最终倾家荡产。 几经周折，文三块治愈了焦夫人，焦二爷感恩，并与于世勋等反目。历经艰难，三块堂重新开张。 挣扎在功名与世俗泥潭中的文三块因一次失败的救治，领悟到自己的浮躁和功利，开始了人生的反省，与依旧钟情他的紫玉再续前缘。 北洋政府垮台，七七事变爆发，至抗战胜利，心中满目疮痍已六十载的文三块化解了晚辈的矛盾，携紫玉离开京城，再渡行医与人生的新旅程。
许德（林家栋 饰）是智能尊者在许下了“地狱未空，誓不成佛”的愿望后投胎转世而来，许德和名医孙女凤（陈妙瑛 饰）两情相悦，而文瑞公主（汤盈盈 饰）亦为许德的才情所倾倒，命他考取举人。许德拒绝了文瑞公主的命令，惹恼了后者，并且直接导致了孙女凤的死亡。 伤心的许德在老布袋（秦煌 饰）的建议之下出家为僧，希望能通过自己的善举使孙女凤重生。在此过程中，太宗（张兆辉 饰）受到了许德的感化，文瑞公主更是忏悔了自己的罪行，出家为尼，谁知许德的种种举动使太后（白茵 饰）大为不满，导致魔僧昊天（单立文 饰）在人间为非作歹，涂炭生灵。
