本剧改编自豆瓣阅读连载小说《六姊妹》，作者伊北。 新中国成立后，何常胜为支援社会主义建设，携家带口从扬州江都移居安徽淮南，在淮河边上扎下了根。在接下来的二十年中，何常胜连得六个女儿，却在一场车祸中告别人世。大姐何家丽和奶奶何文氏、妈妈刘美心一起承担起了家庭重担，安顿妹妹们成家立业。时代在变化，何家六姊妹也经历了婚恋、工 作、生活等命运起伏，但她们团结一心，共同面对人生的风雨，在生活的磨砺中，六姊妹们也终于明白父亲生前反复强调的“家”的意义。
雷文凤（万梓良 饰）的母亲因为遭到了庸医的误诊而遭遇了活活被烧死的悲惨命运，当时年幼的雷文凤目睹了一切，幼小的心灵萌受了巨大的伤害。自此之后，雷文凤和父亲雷崭之间的关系急转直下，他的性格也因此而变得乖僻又古怪。 长大之后，雷文凤远赴美国攻读医学，并凭借着优异的成绩荣归故里，成为了一名脑科医生。可是，他的性格和为人处世的方式却成为了职业生涯中最大的绊脚石。虽然雷文凤常常成为众人非议的对象，但他杰出的医术却深受患者和同事的信赖。叶敏（萱萱 饰）是雷文凤的女友，同时亦是一名护士。一次偶然中，一宗二十年前发生的谋杀案重新浮出水面，改变了雷文凤的一生。
朱承开（温兆伦 饰）与王一正（吴启华 饰）是相识多年的同事兼好友，个性和脾气迥然不同的两人曾经联手破获过不少的难解奇案。朱承开后因为性格火爆与同事产生龃龉辞去了警察的职位，转而成为了保安公司的调查科经理。 事业上颇为不顺的朱承开在感情上也经历了滑铁卢，他和女友林茜（宣萱 饰）之间一直分分合合没有定数。与此同时，朱承开的前女友宋洛文（莫可欣 饰）亦出现在了朱承开的面前，本以为能够和宋洛文重修旧好的朱承开在经历了种种意外事件之后才发现，在宋洛文的背后，隐藏了许多的秘密，而他和林茜亦被卷入了危险的凶杀案之中难以自拔。
