该剧主要讲述了省城千金初七（徐樱洛饰）为寻找失踪的姐姐十三（谌玮琦饰）而无意间被牵扯进了离奇命案，负责案件的警官吴旭（徐浩翔饰）因怀疑初七是凶手而一路穷追不舍。一切矛头指向了神秘又诡异的小镇凤鸣村，前来找寻十三的初七假冒吴旭警官身份目睹了一件件惊人案件，就在危险逐渐靠近之际，及时赶到的吴旭与青梅竹马谷雨生（雷澍饰）发现了凤鸣村背后隐藏的秘密，十三的失踪、接连的凶杀案都和凤鸣村村长贾全（梁靖晨饰）与十三的未婚夫决明（罗一心饰）有着千丝万缕的关系......
剧情以现今女性身兼多职，既要照顾家庭又要兼顾事业，面对社会标准、迫人生活及舆论压力，女性往往承受很多不必要的压力为主题。《熟女强人》透过七个女性去探讨及穿梭一些大胆的话题，包括雪卵、争抚养权、同性恋、性上瘾、换妻、爸爸去哪儿及脱单等等。
本剧改编自清水玲子所著同名漫画，以科学警察研究所的法医第九研究室，通称“第九”为舞台，利用特殊的MRI技术再现死者的生前记忆。拥有罕见容貌、惊人记忆力和敏锐洞察力的薪刚（板垣李光人 饰），是第九的创始成员兼室长。由于某个事件，既是好友又是同事的铃木克洋（中岛裕翔 饰）去世了，在薪的面前，被分配到了一模一样的新人搜查员青木一行（中岛裕翔 饰）。两人看到了死者直到临终都隐藏着的“想法”和“秘密”，虽然心中抱有罪恶感和纠葛，但仍为解决难案而奋斗，成为无可替代的搭档。
