九河下稍，民国津城，“小河神”郭得友（金世佳 饰）、“漕运大少”丁卯（张铭恩 饰）继续追查恶水之源爆炸迷案，岂料崔疯子化骨身死，外交官自燃焚亡，海河里冲出水下墓冢……桩桩大案接踵而至，一时间天津卫满城风雨、人心惶惶。在此期间旧人深陷囹圄，新人粉墨登场，案件的背后天津卫盘根错节的政商关系昭然若揭，而关于“九牛二虎一鸡”的惊天秘密也逐渐浮出水面，且看郭、丁二人能否揭秘追凶、再续传奇。 该剧改编自天下霸唱小说《河神：鬼水怪谈》。
故事围绕着一位名叫王琦瑶（黄奕 饰）的美丽女子展开，她的美丽为她带来了福音，却也带来了灾难。在“上海小姐”的评选之中，王琦瑶意外的获得了第三名的好成绩，这一殊荣吸引了有权有势的李主任（吴兴国 饰）的目光，李主任将王琦瑶带入了一个新的世界之中，但不幸的是，两人的感情并没有得到善终。 之后，王琦瑶遇见了富家子弟康明逊（徐峥 饰），可动荡的局势很快又将两人分开，腹中怀有康明逊的孩子，王琦瑶陷入了绝境之中。时间推移，又有很多的男人出现在王琦瑶的生命之中，但很快就不见踪影，直到这时，王琦瑶才想起了最初的那位程先生（谢君豪 饰），而此时的程先生早已因病去世了。
剧情的背景其实就是在原著的基础上，做了些科幻式的改编。原著中的黑暗、混沌在这里成了太阳黑子爆发，而原本的一个石猴的问世变成了三颗陨石的陨落和神化。要打败天魔，惟一方法是要某年某月某日某时某刻某分某秒出世的人，由其中一颗陨石的化身护送他到西天取三藏真经。
