电视连续剧《六尺巷新故事》正是根据“六尺巷”历史典故改编而成的现实主义题材作品，电视剧以新时期桐城人的故事为主线，展现了新时代桐城人的精神追求和使命担当。本剧讲述了主人公张义文、孔丹作为国家干部坚守本心，与党内的蛀虫孟庆良及不良商人赵克明作斗争，为群众谋福利的故事。电视剧中不仅涉及父辈对国家人民的热爱，还包含了年轻一代为了梦想勇敢奋斗创新的精神。
林绍涛、周一鸣和贾宽自大学伊始，便是同窗好友，风雨十数载，如今携手一起迈入了四十岁门槛，在这个重要的人生中转站里，他们互相扶持面对来自事业、感情、友情等各方面的考验。 林绍涛的妻子简艾是他的大学师妹，如今却走到了离婚的这一天；贾宽与妻子刘映霞同在一家跨国企业任职，妻子风起水起，贾宽只是一个小职员，两个人的关系面临拐点；中年的单身贵族周一鸣遇到了一个比自己小的张雅慧，让他原本的生活有了亮色，但林绍涛和简艾感情的变动令周一鸣对和张雅慧的关系产生动摇。 林绍涛阴差阳错地回到了VG，这里曾是他事业的起点，而简艾也被邀请到该公司任职。缘份让他们在同一家公司里共同经历着许多事，从另一个角度重新了解彼此，欣赏彼此。 贾宽渡过了被优化的危机，但却意外地导致了妻子的怀孕。贾宽最终选择全心全意支持妻子事业，共同经营好他们的家庭。 周一鸣的假“前妻”回国找他，希望他能为毫无血缘关系的女儿扮演父亲的角色，因此被张雅慧误会。两人之间的误会解除后，约定在下一个人生路口再相聚。 三个人经历了种种事情后最终明白，在这个蓬勃发展的时代里，四十岁远不是躺平和低头的年纪，机遇和挑战时刻存在，不论怎样，都要保持对生活的热情。
随着明太祖朱元璋的驾崩，围绕新帝登基的争夺则进入到白热化。传位给朱允炆（陈山聪 饰）的遗诏不幸遗失，这个消息一经走失得到了江湖上各类势力人马的追逐。朱允炆派他的得力助手，来自锦衣卫的敖笑风（谢天华 饰）前往追查。在追查的过程中，笑风意外邂逅了燕王朱棣（马德钟 饰）及他的谋臣马三保（陈键锋 饰）。笑风和三保斗智斗勇，经过一些事情，二人迅速成为好友，但这时，笑风也得知了朱棣逆谋之意，暗自警惕着。 因为一次意外，笑风失去了记忆，竟而连性格也大变。而笑风的失忆无法阻止事情的向前推动，后称的“靖难之变”依然照旧上演，不存在的洪武三十二年，究竟发生了什么，借由笑风之眼，我们来一窥究竟。
一场突如其来的车祸，让医药业巨头祁仲集团那懦弱、隐忍的二儿媳妇米悠（丁燃 饰）性格大变。之后她发现自己所遭遇的车祸并不是一场“意外”。与此同时，祁仲集团新任CFO韩亦承（李九霖 饰）正暗中调查该集团多年前非法试药的事儿。于是，离婚后的米悠与韩亦承联手，互相配合一起调查幕后真相。
故事紧接上集发展。除掉魔尊后，日童（郭晋安 饰）同裘菁菁（杨羚 饰）结为连理，可是，成亲当天，裘菁菁却被河妖捉走，尽管幸免于难，脚上却多了一个会越变越大最终危及性命的金锁。为了救妻子，日童和月童（张卫健 饰）再度踏上了旅途，寻找可以破开金锁的金斧。 途中，两人结识了名为段飞（吴启明 饰）的男子，三人之间结下了坚实的友谊。寻得了金斧，两人却意外放出了妖王（罗莽 饰），之后，月童和段飞均爱上了名为小蝶（刘玉翠 饰）的美丽女子，两人因此而决裂。其实，小蝶的真实身份为雀妖，在一番波折之后，她终于与月童走到了一起，正当两人沉浸在幸福之中时，段飞却杀了他们一个措手不及。
