十二年前七万赤焰军被奸人所害导致全军覆没，冤死梅岭，只剩少帅林殊侥幸生还。十二年后林殊改头换面化身“麒麟才子”梅长苏（胡歌 饰），建立江左盟，以“琅琊榜”第一才子的身份重返帝都。梅长苏背负血海深仇，暗中帮助昔日挚友靖王（王凯 饰）周旋于太子（高鑫 饰）与誉 王（黄维德 饰）的斗争之中，同时又遇到了昔日未婚妻——云南王郡主穆霓凰（刘涛 饰）却不能相见。梅长苏以病弱之躯为昭雪冤案、为振兴河山，踏上了一条黑暗又惊心动魄的夺嫡之路。
一次法庭辩论中，律师倪博文（刘松仁 饰）的辩护令女警舒敏（米雪 饰）辛辛苦苦捉拿归案的犯人获得了无罪释放的判决，心里很是不服气的舒敏开始处处和倪博文作对。然而，最终事实证明，错误的一方的确是舒敏，感到十分脸红的舒敏找到了倪博文向他道歉，一段奇妙的情缘就此展开。 倪博文和舒敏结了婚，两人的感情十分要好，可是，这段婚姻却伤害了一直痴恋着倪博文的傅雪薇（叶玉萍 饰），即便深深爱恋的男人已经成家，傅雪薇也没有放过任何能够接近他的机会。在傅雪薇的搅和下，夫妻两人因为误会而产生了嫌隙，一对天设地造的恋人即将一拍两散。
1935年，听闻父亲方玉龙的死讯，方云天告别了日本的留学生涯，回到中国上海，准备接管父亲方玉龙的拜把子兄弟高信义暂时托管的家族事业，偶遇的沈如画和方云天在互相斗气逗乐中互生好感。在沈如画的父亲沈富贵的安排下，两人成亲，高文轩大受打击。方云天旧日恋人日本女孩川岛云子随同父亲来到上海寻找方云天，当她得知方云天已经成亲，伤心欲绝。方云天跟高文轩兄弟反目，争霸上海滩。川岛云子的父亲来到中国利用女儿与方云天等展开一幕幕惊心动魄的谍战较量。最后，方云天在危难时局下带着沈如画参加了抗战。
