《八重之樱》讲述了会津藩的炮术师傅山本谦八和佐久夫妻之女新岛八重一生87年间发生的事。新岛八重（绫濑遥 饰）出生于会津藩士家中，在戊辰战争中和五百名女子一起固守会津的鹤城，到明治年间嫁给襄，作为基督教传教士传道，积极从事教育活动，是个顽固的女人，在那个男尊女卑的时代称得上是女中豪杰，被称为是幕末时代的贞德。之后，在侵华战争、日俄战争中，八重又和会津的伙伴一起作为日本第一批护士共赴战场，因此又获得“日本的南丁格尔”这一美名。
民国初年，因盗取古墓宝藏而发迹的城中大人物顾大可，多年一直被受古墓的咒佐传说所困扰，濒临精神崩溃的边缘。后来顾得悉当年与其进入古墓寻宝的同伴续一离奇死亡，令他对传说更加深信不疑，遂决定派出其得力助手曹幸川到位于大伤心岭姚家村古墓彻底调查。另一方面，顾的女儿小青一向在外国受教育，喜爱追求刺激冒险生活的她，亦在父亲的反对下加入调查行列。其间，他们更遇上计仔多多有“包搅掂”之称的姚民哀，孔武有力又满肚墨水的大旧以及身材矮小但身手敏捷的师傅仔，在刺激的寻宝生活中加入不少趣事。
